咨讯 保护抗体创新：根据等同原理寻求等同物—关于Teva 诉 Eli Lilly的讨论及其他
理科硕士毛亦凡以及Andrew T. Serafini博士著
最近美国法院对抗体的权利要求书面说明变得更加严格。现在已发布的权利要求范围通常局限于有特定 CDR 序列的抗体以及抗体重链和轻链的可变区。专利权人担心竞争对手可以轻易地避开专利的权利要求，通过对具体要求保护的结构元素进行少量的更改来设计并获得专利。由于这种绕开设计不构成对权利要求的逐字侵权，那么根据等同原理（ “DOE” ），专利权人是否可以被判定为侵权成为问题。
当被诉的产品或过程包含与获专利的发明所要求保护的每一元素相同或等同的元素时，等同原理适用。1 虽然美国最高法院在五十年多年前就制定了等同原理检测2 ——功能-方式-结果（ “FWR” ）检测和非实质性差异检测，但是判例法解决的与生物制品相关的等同原理问题，尤其是关于抗体的问题非常之少。本文讨论的抗体判例法中的每个案例，专利权人都未能说服法院判定被告侵犯了专利权人在等同原理下的权利要求。
1. 在评估抗体案例的等同物时，法院倾向于使用非实质性差异检测而不是功能-方式-结果 （FWR）检测
功能-方式-结果检测和非实质性差异检测已应用于等同原理的案例中。然而，在Warner-Jenkinson Co., Inc. 诉 Hilton Davis Chemical Co. 一案中，美国最高法院表示，虽然功能-方式-结果检测可能适用于分析机械设备，但对于其他产品或程序而言，它提供的分析框架往往是不完善的。
最近，在 Teva Pharmaceuticals International GmbH 诉 Eli Lilly & Co.一案中，法院重新审查了如何用这些检测以确定如果疾病治疗方法所使用的抗体与要求保护的抗体具有不同的序列是否仍然侵犯了等同原理下的权利要求。3 更具体地来说，法院认为功能-方式-结果测试不太适合评估化合物中的等同物，因为它可能无法识别权利要求与被诉化合物之间存在的实质性差异。 4 法院随后根据非实质性差异检测决定了等同原理的问题。5
在 Teva 诉 Eli Lilly 一案中，有争议的权利要求是 Teva 美国专利第 8,586,045 号（2013 年 11 月 19 日授予）的权利要求 18 和 21。6 这两项权利要求都依赖于权利要求 17，并且都是针对用抗CGRP拮抗剂抗体降低头痛发病率或治疗头痛的方法。权利要求18定义了6个CDR序列，权利要求21定义了重链和轻链的可变区序列：
- 一种减少人类头痛发病率或治疗头痛的方法，包括给人有效量的抗CGRP拮抗剂抗体，其中所述的抗CGRP拮抗剂抗体是人类单克隆抗体或人源化单克隆抗体。
- 根据权利要求17所述的方法，抗CGRP拮抗剂抗体是：
(a) 抗体具有如 SEQ ID NO: 3 所示的序列CDR H121；如SEQ ID NO: 4所示的序列CDR H2；如 SEQ ID NO: 5 所示的序列 CDR H3；如SEQ ID NO: 6 所示的序列 CDR L1；如SEQ ID NO: 7 所示的序列CDR L2 ；和如SEQ ID NO: 8所示的序列CDR L3 ；或者
(b) 根据(a) 中所示6个列表的抗体的变体。
- 根据权利要求17所述的方法，抗CGRP拮抗剂抗体包含一个SEQ ID NO: 1的VH23区以及一个SEQ ID NO: 2的VL区。8
Lilly被诉的产品是 Galcanezumab，也是一种抗 CGRP 抗体。 Galcanezumab 以商品名Emgality® 上市，用来治疗阵发丛集性头痛。9 法院认定 Galcanezumab不等同于要求保护的抗体。法院指出，尽管与要求保护的抗体相比，Galcanezumab 具有类似的功能（结合 CGRP 并阻断 CGRP 与其受体结合），但是序列上的差异是显著的（CDRs 中的序列相似性仅为29%）。Teva专利中披露的最接近变体的重链与 Galcanezumab 的相似度仅为52.5%，而Teva 的抗体G1 具有50.8% 和 64.5% 的序列同一性。其他差异包括 Galcanezumab 与CGRP 中间区域的结合。
相比之下，Teva 专利中描述的抗体 G1 是与 C 端结合的，而 Galcanezumab与 CGRP 结合，速度也快了五倍。因此，法院认定Lilly将Galcanezumab 商业化并未侵犯Teva 根据等同原理提出的权利要求。因此，法院批准了Eli Lilly 的不侵权即决审判的部分动议。10
值得注意的是，法院驳回了 Teva 的论点，认为关键的调查不是氨基酸的序列是否有差异，而是这些差异在要求保护的方法中是否重要，比如治疗头痛的功能。Teva则认为，尽管 Galcanezumab和获专利的抗体在氨基酸的序列上存在差异，当用于治疗头痛时，这些差异无关紧要。法院表示Teva的论点是“八竿子打不着”，而Teva关于等同物的论点“将解读权利要求18和21中的氨基酸序列限制。[这将]有效地扩大这一限制的范围，使其涵盖全长抗体中具有充分拮抗CGRP作用的任何氨基酸序列。”11
2. 禁止将等同原理应用于抗体权利要求的法律理论
自从Lilly案件之后，法院仅根据申请披露就得出结论认为不存在等同物，它不涉及禁止等同原理应用的其他法律理论。然而，各种法律理论，例如，诉讼禁止翻供、披露-捐献原则和特殊性排除原则，在其他抗体案例中已被用于禁止等同原理的应用。
诉讼禁止翻供 （Prosecution estoppel）
诉讼期间做出的缩小修正案提出了一个可反驳的假定，即放弃“原权利要求和修改后的权利要求之间的区域”。12 只有在“申请时无法预见等同物的情况下，该假定才可推翻；修正案的基本原理不仅仅意味着与所讨论的等同物之间毫不相关的关系；或者可能有一些其他原因表明不能合理地预期专利权人已经描述了所讨论的非实质性替代物。”13
这种基于修正案的诉讼禁止翻供通常会对抗体专利权人试图坚持等同原理的行为设置重大的障碍。在 Scantibodies Laboratory, Inc. 诉 Immutopics, Inc. 一案中，14 专利权人代表的权利要求针对一种与甲状旁腺激素(PTH)特殊区域结合的抗体。15 法院发现被诉的侵权人的产品并不等同于要求保护的抗体，因为它与甲状旁腺激素的不同区域结合，具有更高的适配性。法院还发现，与不同甲状旁腺激素表位结合的抗体在模拟时并不是不可预见的，诉讼历史禁止翻供严禁应用等同原理是因为申请人在和审查员面试后修改了权利要求： 把“组成了”(comprising) 改为“包含了”(consisting of)的特定的表位序列。
同样，在UCB, Inc. 诉 Yeda Research & Development Co., Ltd. 16 一案中，专利权人（Yeda）要求保护一种单克隆抗体，该单克隆抗体可特别结合具有特殊点的人类细胞毒素。17 法院将“单克隆抗体”解释为“通过杂交细胞产生的单一类型抗体的同质体，不包括嵌合抗体或人源化抗体”，并认为被诉产品是人源化抗体，而不是要求保护的单克隆抗体。18 法院随后认为因为专利权人在诉讼期间取消了针对嵌合抗体和人源化抗体的权利要求, 所以专利权人放弃人源化抗体的权利要求(以及其他与所要求保护的单克隆抗体相似的特征)。19 因此，法院批准被诉侵权人UCB的未侵权即决判决，认为UCB没有侵犯等同原理基础上的权利要求。
披露-捐献和特殊性排除 (Disclosure-dedication and specific exclusion)
披露-捐献原则规定，当专利起草人披露但拒绝权利要求的标的物时，专利起草人的行为表明将未要求保护的标的物捐献给公众。专利权人不能坚持用等同原理来有意重获要求保护的标的物。20
特殊排除原则指的是被诉等同物在说明书或诉讼状中被批判却没要求保护的情况。SciMed Life Systems, Inc. 诉 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. 一案解释了特殊排除原则适用于专利权人定义权利要求时“以一种方式显示明确排除某些内容，就是从实质上放弃了寻求专利保护被排除的内容，从而禁止专利权人根据等同原理判定侵权。”21
在Morphosys AG诉Janssen Biotech, Inc.一案中，应用了披露-捐献原则和特殊排除原则禁止等同原理的使用。22 在这种情况下，有争议的权利要求是一种特别与CD38表位结合的人类抗体(SEQ ID NO: 22)。被诉的产品是一种与CD38结合的人源化抗体。23 法院解释说，人源化抗体不等于人类抗体。24法院的理由是，由于专利权人在申请中同时披露了人源化抗体和人类抗体，但只要求保护人类抗体，因此披露-捐献规则禁止专利权人坚持在等同原理的基础上该权利要求也包括人源化抗体。25 法院认为人源化抗体和人类抗体是相互排斥的；因此，按照特殊排除原则， 通过只要求保护人类抗体，专利权人就已经放弃了对人源化抗体的权利要求。26
III.结论
虽然法院在其他生物制品案件中应用了等同原理，如Ajinomoto Co., Inc. 诉 ITC，27我们尚未看到等同原理在抗体案例中的成功应用。等同原理在抗体案例中应用的不多并不奇怪，因为美国最高法院禁止使用等同原理将专利扩大到美国专利商标局允许的权利要求范围之外。28 美国专利商标局允许的权利要求范围已经缩小至限制特殊序列的抗体。
Teva 诉 Eli Lilly 一案表明试图依靠等同原理的“后门”来 扩大保护范围，从实质上破坏序列要求的限制是不会成功的。话虽如此，等同原理是一个注重事实的调查，关于等同原理是否适用的最终决定将取决于每个案件的具体事实。随着越来越多的公司为他们的抗体创新申请专利，并坚持用专利权利要求来保护他们在这一关键治疗领域的投资，未来法院的判决可能会进一步阐明在什么情况下等同原理可以(或不可以)适用于抗体案件。
毛亦凡是美国凯拓国际律师事务所的法律顾问。她的联系方式为：ymao@ktslaw.com；650-324-6311。
Andrew T. Serafini是美国凯拓国际律师事务所的合伙人，他的联系方式为：atserafini@ktslaw.com；206 626 7769。
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1 Warner-Jenkinson Co. 诉 Hilton Davis Chem. Co.，520 U.S. 17， at *40 (1997年) 。
2 Graver Tank & Mfg. Co. 诉Linde Air Prods. Co.，339 U.S. 605 (1950年) 。
3 No. 18-cv-12029-ADB, 2022 WL 4824318, at *1 (D. Mass. ，2022年 10月3日) 。
4 Id. at *18 (引用 Mylan Institutional LLC 诉 Aurobindo Pharma Ltd., 857 F.3d 858, 866-67 (联邦巡回法院，2017年)) 。
5 Id 。
6 Id 。 at *16。值得注意的是，礼来在专利审判上诉委员会对这三项专利提出了质疑，而专利审判上诉委员会支持了礼来引用的现有技术文献的所有权利要求，认可其的可专利性。Id. at *6 。
7 Id 。 at *3。
8 2022 WL 4824318, at *3, *16 (第二次修改原文) (引用美国专利号8,586,045) 。
9 Emgality 是美国食品与药物管理局批准的唯一可以治疗阵发丛集性头痛的抗体。
10 Id 。at *24。
11 Id。at *18-19。
12 Festo Corp. 诉 Shoketsu Kinzoku Kogyo Kabushiki Co.，535 U.S. 722, 740 (2002年) 。
13 Id. at 740-41。
14 374 F. App’x 968 (联邦巡回法院，2010年) 。
15 一种针对整个甲状旁腺激素初始肽序列的基本纯抗体或抗体片段，其中所述初始肽序列由VAL-SER-GLU-ILE-GLN-LEU-MET组成 (SEQ ID NO: 3) ，其中所述初始肽序列中至少有四个氨基酸是与所述抗体反应部分的成分。
16 117 F. Supp. 3d 755 (E.D. Va. 2015年) 。
17 一种单克隆抗体，通过聚丙烯酰胺凝胶电泳，特殊地结合分子量约为17,500的人细胞毒素，细胞毒素可从刺激的人单核细胞中获得，细胞毒素进一步通过对环己亚胺敏化表现出细胞毒性作用来表征。通过将细胞毒素从不纯制剂吸附到受控孔玻璃微珠上，并随后将细胞毒素以提高纯度的状态解吸，可以在提高纯度的状态下获得SV-80细胞。
18 117 F. Supp. 3d at 774 (引用省略)。
19 Id. at 779 。
20 Sage Prods., Inc. 诉Devon Indus., Inc.，126 F.3d 1420, 1424 (联邦巡回法院，1997年) (引用Warner-Jenkinson Co. 诉 Hilton Davis Chem. Co., 520 U.S. 17, 29 (1997年)) (( 在这种情况下应用等同原理将“ 与权利要求的优先性在确定专利权人专有权范围时发生冲突 ”) 。
21 242 F.3d 1337, 1346 (联邦巡回法院，2001年) 。
22 358 F. Supp. 3d 354 (D. Del. 2019年) 。
23 法院以缺乏书面描述为由驳回了Janssen的即决判决无效动议。Id. at 365 。
24 Id. at 360。
25 Id. at 362。
26 Id. at 363。
27 597 F.3d 1267 (联邦巡回法院，2010年) 。
28 Warner-Jenkinson Co. 诉Hilton Davis Chem. Co., 520 U.S. 17 (1997年) 。